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Bacteriológicos eficacias de azitromicina oral y Cefaclor oral en el tratamiento de la otitis media aguda en lactantes y niños pequeños RESUMEN Un estudio prospectivo, de etiqueta abierta, aleatorio se llevó a cabo con el fin de determinar las eficacias bacteriológicos de cefaclor y azitromicina en la otitis media aguda (OMA). Timpanocentesis se realizó en la entrada en el estudio y de 3 a 4 días después del inicio del tratamiento. fracaso bacteriológico después de 3 a 4 días de tratamiento con ambos fármacos se produjo en una alta proporción de pacientes con cultivo positivo, especialmente en aquellos en los que AOM fue causada por Haemophilus influenzae (16 de 33 53 de los tratados con azitromicina y 13 de 34 52 de los tratados con cefaclor). Aunque una correlación clara de la persistencia del patógeno con el aumento de CIM de los respectivos medicamentos se pudo demostrar por Streptococcus pneumoniae. tal correlación se encontró para H. influenzae. Se propone que la susceptibilidad de interrupción para H. influenzae deben ser considerablemente más bajos que los actuales, tanto para cefaclor y azitromicina para la OMA causada por H. influenzae. Por definición, el objetivo de los antibióticos en el tratamiento de la otitis media aguda (OMA) es la erradicación del microorganismo causante del líquido en el oído medio. Para alcanzar este objetivo, dos condiciones deben cumplirse: (i) el fármaco debe ser activo contra los microorganismos causales, y (ii) el fármaco debe alcanzar el líquido en el oído medio y mantener una concentración suficiente tiempo suficiente para permitir que la inhibición bacteriana y la matanza final (11). Aunque estas dos condiciones pueden ser probados en modelos animales, el último desafío es la erradicación de los patógenos de los seres humanos y, más concretamente, de los lactantes y los niños pequeños, ya que constituyen la mayoría de los pacientes con OMA. Desafortunadamente, los perfiles farmacodinámicos de los fármacos antimicrobianos (es decir, la relación entre las concentraciones en el sitio de la infección con el tiempo y el efecto antimicrobiano) pueden no siempre ser determinadas con precisión en lactantes y niños pequeños, por razones obvias. Por lo tanto, la erradicación de los patógenos debe ser estudiada en lactantes y niños con otitis media aguda. la erradicación de patógenos puede evaluarse mediante ensayos que se realizan en los que se obtiene una muestra de fluido en el oído medio para el cultivo inmediatamente antes de la administración de antibióticos y una segunda se obtiene durante el curso del tratamiento (35). Howie y Ploussard (23) fueron los primeros en introducir este método y lo llamaron la prueba de sensibilidad in vivo. La ventaja de este método es que, con relativamente pocos sujetos inscritos, se puede discriminar los efectos de diferentes drogas y predecir la eficacia clínica (13. 14, 23-26. 34. 35). El reciente aumento en la prevalencia de resistente a los antibióticos Streptococcus pneumoniae. Haemophilus influenzae . Moraxella catarrhalis y tiene importantes implicaciones para el tratamiento de la OMA y plantea un reto para los clínicos (5. 7. 13, 18. 25. 28. 33. 21. 48. 49) E. Leibovitz, O. Abramson, D. Greenberg, P. Yagupsky, DM Fliss, A. Lieberman, R. Dagan, Abstr. 36ª Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. abstr. LM59, 1996). Recientemente hemos demostrado que en pacientes con otitis media aguda causada por S. pneumoniae aislados no son susceptibles a los antibióticos betalactámicos, el resultado no fue satisfactorio bacteriológico en los pacientes tratados con diversos antibióticos lactámicos 13. 14. 32 Leibovitz et al. 36º ICAAC). La introducción de los nuevos macrólidos, tales como claritromicina, y un nuevo azalida, azitromicina, despertó nuevas esperanzas para una mejor eliminación de los patógenos que causan OMA ya que son activos in vitro frente a H. influenzae y muchas cepas de S. pneumoniae-lactámicos no susceptibles (45). El, prospectivo y abierto la actualidad, el estudio aleatorizado fue construido por lo tanto, para determinar si el tratamiento de la OMA con el nuevo fármaco azalida, azitromicina, es superior al tratamiento con cefaclor, que fue probado en estudios previos para ser un fármaco relativamente ineficaz contra ambos H. influenzae y lactámicos no susceptibles cepas de S. pneumoniae en pacientes con otitis media aguda (14. 27. 34). MATERIALES Y MÉTODOS Los pacientes que visitan el Centro Médico Soroka Pediatric Emergency Room se inscribieron si (i) fueron de 3 a 36 meses de edad (ii) tenían OMA según lo establecido sobre la base de los síntomas (dolor en el oído afectado, tirando de la oreja, fiebre, letargo, o irritación) y signos (eritema, sensación de plenitud, o abultamiento de la membrana timpánica) (iii) tenían una enfermedad aguda de 7 días de duración (iv) tenían un tímpano intacto (v) fueron capaces de aceptar el tratamiento por vía oral (sin vómitos, hemodinámicamente estable) y (vi) tenía purulenta, mucopurulenta, o fluido seropurulento en timpanocentesis. Los pacientes fueron excluidos si tenían (i) recibió otro agente antimicrobiano dentro de las 72 h antes de la inscripción (a menos que hubiera un fallo clínico claro del otro agente antimicrobiano) (ii) una infección concomitante que requiere tratamiento con otro agente antimicrobiano sistémico, además del estudio drogas (iii) la otitis media crónica (iv) una condición subyacente conocida a comprometer su capacidad para manejar las infecciones bacterianas, como la inmunodeficiencia, esplenectomía, la diabetes mellitus no controlada, o el SIDA y (v) un golpecito seco (se obtuvo en ningún fluido en el oído medio timpanocentesis). la realización del estudio. Este fue un estudio abierto, aleatorizado estudio comparativo. Parte de los resultados clínicos de este estudio se describe en otro lugar (12). En el artículo anterior describimos los niños con otitis media aguda que recibieron amoxicilina, cefaclor, o azitromicina. De hecho, la aleatorización se llevó a cabo sólo para los grupos cefaclor y azitromicina, mientras que se añadió el grupo amoxicilina después de que se inició el estudio, y por lo tanto, el tratamiento de la amoxicilina no era aleatorio. Por lo tanto, en el presente artículo se presentan los resultados del análisis de sólo los grupos de cefaclor y azitromicina. El ensayo fue aprobado por el Centro Médico Soroka y los comités nacionales de ética. escrito el consentimiento informado se obtuvo de los padres de todos los pacientes. Un otorrinolaringólogo realiza timpanocentesis para todos los pacientes al momento del reclutamiento. Antisepsia del canal del oído antes de timpanocentesis se realizó con 70 alcohol, que se infundió durante 1 min. Después de eliminar el alcohol por succión y con el uso de una aguja espinal 20 de calibre (7.6- a 8,9 cm) unida a una jeringa esterilizada 1,0-ml, se pinchó la porción anteroinferior de la membrana timpánica intacta. El fluido se aspiró inmediatamente a la jeringa estéril por succión, se aplicó sobre una gasa estéril, y se envía para cultivo bacteriológico en medio de transporte (173 MW medio Amies Transwab Médico alambre y equipo, Potley, Reino Unido) para su transformación en 12 h. Después de timpanocentesis, los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir una suspensión oral de azitromicina a 10 mg / kg de peso corporal en una sola dosis al día durante un total de 3 días o una suspensión oral de cefaclor a 40 mg / kg / día en tres dosis divididas para un total de 10 días. La primera visita de seguimiento fue en el día 4 o 5 (el día de la inscripción se definió como día 1). Un segundo timpanocentesis para la recuperación de líquido en el oído medio para el cultivo estaba prevista para esta visita. Se planificaron visitas adicionales de seguimiento en los días 10 y 17 2. Un tercer timpanocentesis y la cultura se han previsto para cualquier momento durante el seguimiento si se ha producido una recaída clínica. Cualquier paciente con un cultivo positivo tras día 4, pero antes del día 11 se considera que tiene un fracaso bacteriológico. Para cualquier paciente con un cultivo positivo después de la finalización de la terapia antibiótica (después del día 10), el aislado se comparó con el aislamiento inicial. Si el cultivo después de día 10 produjo un organismo idéntico al del aislado original, se consideró que el paciente tenga una recaída bacteriológica. Para S. pneumoniae organismos idénticos fueron definidos como aquellos con los mismos antibiogramas y serotipos, y por H. influenzae organismos idénticos fueron definidos como aquellos con los mismos biotipos y antibiogramas. Todo evaluaciones otológicas fueron hechas por un otorrinolaringólogo que desconocía los resultados de los cultivos para el paciente y la asignación del fármaco del estudio. Otológicos criterios para la inscripción, la mejora, la curación, y la recaída fueron los siguientes. Por definición al inicio del estudio, los resultados iniciales siempre se incluyen la presencia de purulenta, mucopurulenta o líquido seropurulento. Durante el seguimiento, la persistencia de las características del fluido iniciales, junto con signos de inflamación de la membrana timpánica, se definió como la insuficiencia otológica. La presencia de líquido seroso con o sin sangre, líquido mucoide, o no fluido con signos de inflamación de la membrana timpánica se definió como la mejora otológica. Sin fluido (punción seca) junto con la ausencia de signos inflamatorios se definió como cura otológica. recaída otológica se definió cuando, después de una mejoría inicial, no había reacumulación de pus en el oído medio y la inflamación de la membrana timpánica asociado con los síntomas de la otitis media en cualquier momento durante el seguimiento. Los niños con fracaso bacteriológico, pero la mejoría clínica continuaron recibiendo el régimen de tratamiento asignado aquellos con fracasos bacteriológicos y clínicos fueron cambiados a la amoxicilina-ácido clavulánico oral o ceftriaxona intramuscular. El cumplimiento se evaluó mediante la medición de las cantidades de fármaco devuelto durante el tratamiento (día 4 o 5) y después del tratamiento. El uso de 80 del volumen previsto se definió como el incumplimiento. Bacteriología. Hisopos de aspiración con el oído medio se sembraron en medio de agar tripticasa que contiene 5 sangre de oveja y en agar chocolate. Las placas se incubaron a 35ºC durante un máximo de 48 h en 5 CO 2 atmósfera enriquecida. Identificación de S. pneumoniae se basa en el crecimiento de las colonias alfa-hemolítico, la inhibición por optoquina, y una prueba de aglutinación en placa positiva (Phadebact Pharmacia Diagnostics, Uppsala, Suecia). Aislamiento viral, la hinchazón capsular reacción por procedimientos establecidos (3). Identificación de H. influenzae se basó en el resultado de la tinción Gram, el crecimiento en medio de agar chocolate, falta de crecimiento en agar tripticasa con sangre de carnero, y un requisito nutricional de tanto hemina y NAD. Aislamiento viral con antisueros polivalentes a los grupos de H. influenzae a, c a f y b (Phadebact Pharmacia) cepas que no lograron aglutinar fueron considerados no tipificable. Biotyping se hizo con los aislados de pacientes con insuficiencia bacteriológico y se basó en la presencia de actividades de ornitina descarboxilasa ureasa y y la producción de indol (API NH kit bioMrieux, Lyon, Francia). Identificación de M. catarrhalis se basó en el resultado de la tinción de Gram, una reacción positiva a la oxidasa, y un perfil bioquímico característico como se determinó con el kit API NH y confirmado con el kit de NET (Carr Scarborough Microbiologicals, Decatur, GA.). Ensayos de S. pneumoniae a la penicilina y la susceptibilidad cefaclor se realizó por el E-test (AB Biodisk, Solan, Suecia) en agar Mueller-Hinton suplementado con sangre de oveja 5) y se incubaron durante 18 h en 5 CO 2. S. pneumoniae se definió como la penicilina susceptible si el MIC de la penicilina fue de 1,0 g / ml (38). Como nos encontramos con problemas técnicos con el método E-test para las pruebas de la susceptibilidad de S. pneumoniae a la azitromicina (16), los aislados fueron enviados al Laboratorio de Microbiología Clínica de la Western Reserve University Case, Cleveland, Ohio, para la prueba de microdilución. prueba de microdilución hecho por los métodos de la Comisión Nacional de Normas de Laboratorio Clínico (NCCLS) (39). Pruebas de susceptibilidad H. influenzae a cefaclor y la azitromicina se realizó por el E-test en medio de ensayo de Haemophilus se incubaron durante 18 h en 5 CO 2. Para validar los resultados de E-test obtenidos en el Centro Médico Soroka, una comparación ciega de los resultados de la E-test y los del método de microdilución se realizó con 40 aislamientos de H. influenzae. La prueba de microdilución se llevó a cabo en la Universidad Case Western Reserve sin conocimiento de los resultados de E-test. La comparación de los MICs obtenidos por el E-test y el método de microdilución mostró que los resultados de los dos métodos fueron comparables (figura 1). La comparación de E-test y microdilución PRM para 40 cepas de H. influenzae. MIC 50 y MIC 90. MICs en el que 50 y 90 de los aislados son inhibidos, respectivamente. producción lactamasa por H. influenzae y M. catarrhalis se determinó por el método de nitrocefina (DrySlide nitrocefina Difco Laboratories, Detroit, Mich.). Los siguientes organismos se consideran contaminantes: Pseudomonas aeruginosa. Staphylococcus aureus. estafilococos coagulasa negativos y Candida spp. puntuación clínica. Se desarrolló una puntuación clínica para ser utilizado para la visita 1 (momento de la inscripción) y la visita 2 (en los días 4 y 5). Esta puntuación clínica se describe en otro lugar (12). En pocas palabras, la puntuación clínica se basa en la temperatura medida en la clínica, el informe de la irritabilidad y tirando del oído por los padres, y la aparición y el enrojecimiento de la membrana del tímpano observado por el otorrinolaringólogo. Las categorías de la irritabilidad, tirones, enrojecimiento y abultamiento fueron clasificados como ausente, leve, moderada o severa. Si el tímpano se perforó en el momento de la segunda visita y pus estaba drenando, esto fue anotado por definición como excesivo de pandeo. Nosotros no proporcionamos una definición de la gravedad, pero dejamos que los padres y el otorrinolaringólogo decidir libremente qué nivel de gravedad para elegir. Nos sentimos que este enfoque era apropiado, ya que en las dos ocasiones en las que se utilizó el marcador, los resultados de los cultivos no eran conocidos por los padres o el otorrinolaringólogo ya que se obtuvieron muestras para el cultivo sólo después de la evaluación de los médicos. En la visita 2, los resultados de los cultivos de las muestras obtenidas durante la visita 1 no se dieron a conocer a los padres o al otorrinolaringólogo. La puntuación máxima fue de 15 (cuando la temperatura era de 38.0C y todas las demás categorías fueron juzgados ausente). determinaciones de nivel de azitromicina. Las muestras seleccionadas por conveniencia dibujadas en el día 4 o 5 fueron enviados a BAS Analytics (una división de Bioanalytical Systems Inc. West Lafayette, Indiana.) Para la determinación de los niveles de azitromicina. Después de la recepción en BAS Analytics, alícuotas de las muestras de fluido y suero del oído medio se almacenaron a 70ºC hasta que el día de la transformación. Los volúmenes de muestra de suero y fluido en el oído medio varió de 30 a 250 l. Antes del análisis, los volúmenes de muestra se ajustaron a 1,0 ml las muestras de suero fueron ajustados con suero control en blanco, y las muestras de fluido del oído medio se ajustaron con un sustituto muestra de líquido del oído medio compuestas de 80 suero y 20 de agua. Después de la adición de un patrón interno (un compuesto similar en estructura a la azitromicina, con las características de extracción similares a las de la azitromicina y detectados en las mismas condiciones cromatográficas como azitromicina), las muestras se extrajeron con éter metil t-butilo. A continuación, la capa de éter fue transferida a un tubo separado, se evaporó con nitrógeno en un baño de agua caliente, y se reconstituye con una solución de reconstitución (pH 6). Anteriormente preparado estándares de calibración y las muestras de control de calidad se extrajeron con las muestras de pacientes. inyecciones Cincuenta microlitros de la muestra reconstituida se realizaron en un cromatógrafo de líquidos. La separación cromatográfica se llevó menos de 20 min en una columna de fase estacionaria de óxido de circonio con un tampón fosfato (pH 10) mezcla de acetonitrilo como la fase móvil. La detección se consigue con un electrodo de carbono vítreo con un potencial aplicado de 0,85 V. No hubo interferencias cromatográficas detectables en la región de la azitromicina o el patrón interno. La azitromicina cuantificación se realizó mediante el cálculo de la relación de altura de pico para la azitromicina dividido por que para el estándar interno. Una línea de regresión, obtenida por análisis lineal de mínimos cuadrados de la relación de altura de pico frente a las concentraciones nominales de los estándares de calibración, se utilizó para calcular las concentraciones en las muestras de pacientes. Las muestras de control de calidad se utilizan para verificar la exactitud de la línea de calibración. Este método de ensayo exacto y preciso tenía un rango lineal 0,0104 a 1,0 g / ml, basado en un volumen de muestra de 1,0 ml. La exactitud de la prueba varió de 95,0 a-g 0,2 / ml nivel a 97,4 en el-g 0,05 / nivel ml para las muestras de suero para muestras de fluido del oído medio que varió de 92,4 a-g 0,04 / ml nivel a 95 en el nivel / ml de 0,4 g. La precisión en suero osciló de 0,3 a nivel de 0,5-g / ml a 1,2 en el-0,05 g ml / nivel. Para la precisión del oído medio fluido varió de 3,0 a 0,4 g / ml a nivel de 5,0 a 0,04 g-el nivel ml /. Análisis estadístico. El paquete estadístico Epi Info (versión 6) se utilizó para probar las diferencias en las proporciones (por la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher, según el caso). Las diferencias en las puntuaciones medias fueron probados por la t de Student. Un valor de p de 0,05 fue considerado significativo. RESULTADOS Un total de 138 pacientes fueron incluidos en el estudio: 70 en el grupo de azitromicina y 68 en el grupo de cefaclor (figura 2). Dieciséis pacientes que no tenían una segunda timpanocentesis (se negó a tener una segunda timpanocentesis o no regresar para el seguimiento, n 7 eventos adversos, n 5 enfermedades concomitantes, n 3, violación del protocolo n 1). Por lo tanto, el número total de pacientes evaluables fue 122. Las características demográficas y clínicas no mostraron diferencias significativas entre los dos grupos de pacientes (Tabla 1). De los 122 pacientes evaluables, 85 eran inicialmente cultivo positivo, con un único patógeno aislado de 64 pacientes (83) y dos o más patógenos aislados de 21 (17) de los pacientes. Un total de 55 H. influenzae aísla y 44 S. pneumoniae aislados fueron aisladas de los especímenes recuperados durante el timpanocentesis inicial durante el estudio (Tabla 2). Otros organismos fueron M. catarrhalis (n 5) y Streptococcus pyogenes (n 3). Se aislaron otros 20 organismos adicionales que no estaban presentes en el cultivo inicial durante el tratamiento (todos excepto uno de los aislamientos en la segunda timpanocentesis): H. influenzae. n 9 S. pneumoniae. n 7. y M. catarrhalis. n 4. Así, durante el estudio un total de 127 organismos fueron aisladas de los 122 pacientes evaluables: 64 H. influenzae. 51 S. pneumoniae. 9 M. catarrhalis. y 3 aislamientos de S. pyogenes. Diagrama de flujo del estudio. Un total de 138 pacientes fueron incluidos, y 122 fueron evaluables. El 107 aislamientos de fluido en el oído medio obtenido a partir de 85 timpanocentesis inicial de 122 pacientes evaluables La distribución de las CIM de azitromicina y cefaclor para todos los 64 aislamientos de H. influenzae y la penicilina, la azitromicina y cefaclor para 48 de los 51 aislamientos de S. pneumoniae se muestran en la Fig. 3. Entre los aislamientos de S. pneumoniae exhibieron una distribución bimodal clara en la susceptibilidad a la azitromicina: 81 de las cepas fueron susceptibles, con MICs azitromicina ser muy baja (0.064 g / ml) durante 73 de las cepas. Diecinueve por ciento de los aislamientos de S. pneumoniae fueron resistentes a la azitromicina todos tenían resistencia de alto nivel (PRM azitromicina, 32,0 g / ml). En contraste con los patrones de susceptibilidad de azitromicina de la S. pneumoniae, los patrones de susceptibilidad a la penicilina y cefaclor mostraron distribuciones más amplias y MICs aumentaron gradualmente. Sólo 41 de los aislamientos de neumococo fueron susceptibles a la penicilina 53 fueron intermedios a la penicilina, y 6 eran completamente resistentes a la penicilina. distribución acumulada de los PRM de diversos fármacos para los aislamientos iniciales de S. pneumoniae (n 51) y H. influenzae (n 64). Pluma, penicilina (probado por el E-test) Cec, cefaclor (probado por el E-test) Az, azitromicina (probado por el método de microdilución para S. pneumoniae y el E-test para H. influenzae), las CIM para azitromicina tres cepas no fueron probados por el método de microdilución, y por lo tanto, los datos para estas cepas fueron excluidos de esta comparación. Todos los aislamientos de H. influenzae fueron susceptibles a la azitromicina (CIM, 4,0 g / ml) durante 40 MICs de azitromicina fueron 1,0 g / ml, y durante 40 MICs fueron 2,0 g / ml. Para 59 de los aislados fueron PRM cefaclor 1,0 g / ml, y el 96 de los micrófonos aislados fueron 2,0 g / ml. Todos menos uno (98) de los aislados fueron susceptibles al cefaclor (PRM, 8,0 g / ml). De los 64 aislamientos de H. influenzae, 12 (19) fueron los productores de betalactamasa. Todos los cinco M. catarrhalis aislados eran productores de betalactamasa. Se determinó (i) el fracaso bacteriológico en los pacientes inicialmente con cultivo positivo (definido por la persistencia del organismo en día 4 o 5 o la repetición del organismo antes de día 11), (ii) el fracaso bacteriológico en los pacientes inicialmente con cultivo negativo y (iii) recaídas causado por cada organismo (tabla 3). Para este propósito se analizaron los datos para cada organismo, independientemente de que se aisló sólo o junto con otros organismos. Por lo tanto, un paciente podría analizarse más de una vez, para cada organismo por separado. Pacientes de los que un agente patógeno no estaba presente al principio, pero a partir de los cuales se aisló un patógeno durante la segunda timpanocentesis se enumeran por separado. fracasos bacteriológicos en un principio con cultivo positivo y los pacientes se observó fracaso bacteriológico en aproximadamente un tercio de los pacientes en cada grupo inicialmente positivos para S. pneumoniae y más de la mitad de los pacientes en cada grupo inicialmente positivos para H. influenzae inicialmente con cultivo negativo (Tabla 3). No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre las tasas de fracaso bacteriológico para la azitromicina y los grupos de cefaclor con OMA causadas por S. pneumoniae y H. influenzae o en la tasa total de fracasos bacteriológicos. Además, en 20 ocasiones (que ocurren en 16 de nuestros pacientes) un nuevo organismo apareció durante el tratamiento. De ellos, siete eran S. pneumoniae y H. influenzae nueve eran. Esto ocurrió tanto en los pacientes inicialmente con cultivo negativo o en pacientes infectados con un organismo diferente al inicio del estudio, y las siete nuevas cepas de S. pneumoniae no fueron susceptibles a la droga que los pacientes estaban recibiendo. Por el contrario, todos H. influenzae aislados que apareció durante el tratamiento fueron sensibles a los respectivos medicamentos de acuerdo con los valores de corte del NCCLS. Sólo se observaron dos casos de verdadera recaída, y ambos fueron causadas por H. influenzae (uno en cada grupo) y ambos eran susceptibles a los respectivos medicamentos de acuerdo con los criterios del NCCLS. Figura 4 A presenta las tasas de fracaso bacteriológico en los pacientes con OMA neumocócica tratados con azitromicina o cefaclor de acuerdo a los respectivos países de ingreso de drogas. Como se mencionó anteriormente, para la azitromicina, las MICs mostraron una distribución bimodal. Entre los aislamientos de los 18 pacientes en el grupo de azitromicina, PRM azitromicina fueron 0,06 g / ml para aislamientos de 12 pacientes y el fracaso bacteriológico no ocurrió en ninguno de ellos. Por el contrario, los seis pacientes estaban infectados con cepas para los que MICs de azitromicina fueron 32,0 g / ml fueron fracasos bacteriológicos: cinco cepas persistieron en pacientes inicialmente positivos y cepa de una cepa apareció durante el tratamiento (P 0,5 g / ml y 13 de 19 (68) pacientes de cuyas cepas PRM cefaclor fueron de 0,5 g / ml (p 0,047). (a) la tasa de fracaso bacteriológico de acuerdo con la CIM para S. pneumoniae en pacientes con otitis media aguda tratados con azitromicina (n 18) o cefaclor (n 33). (B) tasa de fracaso bacteriológico de acuerdo con la CIM para H. influenzae en pacientes con otitis media aguda tratados con azitromicina (n 35) o cefaclor (n 29). CCA, cefaclor AZ, azitromicina., curación, fracaso. Figura 4 B presenta las tasas de fracaso entre los pacientes bacteriológicos infectada con H. influenzae y tratado con azitromicina o cefaclor, de acuerdo con los respectivos países de ingreso de drogas. se observó una alta tasa de fracaso bacteriológico tanto en la azitromicina (17 de 35) y cefaclor (15 de 30) grupos, a pesar de que todos los aislados fueron sensibles (en los puntos de interrupción de corriente) para los fármacos respectivos. Entre los pacientes tratados con cefaclor, no fuimos capaces de comparar los resultados en aquellos de cuyas cepas PRM fueron 0,5 g / ml o para los pacientes tratados con azitromicina. los niveles de azitromicina se determinaron en muestras de líquido 28 del oído medio obtenidos en el día 4 o 5 (de 24 a 48 h después de la administración de la última dosis) a partir de 15 pacientes, y 14 muestras de suero de 15 pacientes. las concentraciones de drogas simultáneos en suero y líquido en el oído medio se obtuvieron de 14 pacientes en el día 4 o 5 (Table4). Las concentraciones en suero fueron consistentemente bajas (media ± desviación estándar SD 0,07 0,08 g / ml). En contraste, las concentraciones de líquido del oído medio fueron consistentemente más alta (media SD 3,51 3,21 g / ml mediana 2,32 g / ml). La concentración de azitromicina media del fluido en el oído medio SD no difirió significativamente entre los días 4 y 5: eran 2.7 2.1 y 3.9 3.1 g / ml en los días 4 y 5, respectivamente (rango, 0,2 a la 13,0 g / ml). Suero frente concentraciones de azitromicina de líquido en el oído medio en 14 pacientes de los cuales se obtuvieron tanto en suero y del oído medio muestras de líquido al mismo tiempo en el día 4 o 5 para determinar si la alta tasa de fracaso bacteriológico observó entre los pacientes que fueron infectados con H. influenzae y que fueron tratados con azitromicina se asoció con un menor del oído medio concentraciones de azitromicina de fluidos, del oído medio concentraciones de azitromicina fluido se determinaron para 21 muestras de líquido del oído medio a partir del cual se aisló H. influenzae. No se encontró diferencia significativa en las concentraciones de fármaco líquido en el oído medio entre aquellos de los que se erradicó H. influenzae (1,9 2,3 g / ml) y aquellos de los que no se erradicó el organismo (2,4 3,4 g / ml). La concentración en la relación de líquido / MIC-oído medio estaba por encima de 1 para la mayoría de los pacientes (10 de 12 en el grupo con infección persistente o en los que apareció un nuevo organismo frente a 7 de 9 en el grupo del que se erradicó el organismo. De los 63 los pacientes en el grupo de azitromicina, 62 completaron al menos 10 días de seguimiento y por lo tanto fueron evaluables clínicamente. de ellos, 51 (82) se curaron o mejoraron clínicamente, mientras que 11 (18) fracasaron clínicamente. de los 51 que estaban bien clínicamente en días 10, 48 (94) también se observaron en día 17 2. Siete de los 48 (15) en recaída clínicamente dentro de los 7 días de seguimiento. Todos los 59 pacientes en el grupo de cefaclor se controlaron al menos a 10 días . de éstos, 50 (85) se curaron clínicamente o mejorarse y 9 (15) fracasaron clínicamente. de los 50 pacientes que estaban clínicamente bien en el día 10, 45 fueron controlados a los 17 días 2 y 9 (20) en recaída clínica. Sin significativa se han observado diferencias en los resultados entre los grupos de cefaclor y azitromicina. Cuando el resultado clínico se comparó con el resultado bacteriológico, 20 de 22 (91) y 20 de 21 (95) de los que recibieron azitromicina o cefaclor, respectivamente, y que tenía la inicial del segundo positivo cultivos de líquido - auriculoterapia pero que habían fluido en el oído medio estéril en el día 4 o 5 tenido curaciones clínicas. En contraste, sólo 14 de 21 (67) y 9 de 16 (56), respectivamente, de los que aún cultivo positivo por día 4 o 5 tenía la curación clínica (P 0,002 para aquellos cuyo fluido en el oído medio se convirtió en estéril en el día 4 o 5 versus aquellos con cultivos positivos persistentes). puntuación clínica se realizó en todos los pacientes en el azitromicina (n 63) y cefaclor (n 59) grupos en los días 1 y 4 o 5 y el 55 y 53 pacientes de los dos grupos, respectivamente, en el día 10. La media de puntuaciones de DE en el día 1, 4 o 5, y 10 eran 7,7 2,4, 3,1 2,0, y 1,7 1,5, respectivamente, para el grupo de azitromicina y 8.0 2.3, 2.9 2.0 y 1.8 1.7, respectivamente, para el grupo de cefaclor (PP no fue significativa entre la azitromicina y grupos cefaclor). Por lo tanto, una clara mejora en la puntuación clínica se observó durante los primeros 10 días, sin diferencia significativa entre los dos grupos de tratamiento. Sin embargo, cuando la puntuación en día 4 o 5 se comparó para los 43 pacientes en los que se observó la erradicación bacteriológica (en los dos grupos combinados) frente a los 37 pacientes sin erradicación bacteriológica, se observó una diferencia significativa: 2,9 1,6 frente a 3,9 2,3, respectivamente (P 0.02). DISCUSIÓN Determinación del efecto de los antibióticos sobre AOM es una tarea difícil ya que en 70 de los pacientes una cura clínica espontánea puede observarse (35). Por lo tanto, un fármaco con actividad antibacteriana mínima, a veces incluso un placebo, puede parecer ser casi tan eficaces como los medicamentos altamente eficaces. Dado que, por definición, el objetivo del tratamiento antibiótico en pacientes con otitis media aguda es la erradicación de los organismos causantes del oído medio, el resultado bacteriológico parece ser el criterio de evaluación más precisa en los estudios de los efectos de los antibióticos frente a la OMA. Una clara correlación entre el resultado bacteriológico en el día 4 o 5 y el resultado clínico se demostró recientemente por nuestro grupo (12). Por lo tanto, los resultados de la presente investigación sobre las eficacias bacteriológicos de azitromicina y cefaclor frente a la OMA tienen claras implicaciones para el resultado clínico. Las cepas neumocócicas en este estudio mostraron la distribución típica de nuestra región en términos de su sensibilidad a la penicilina, cefaclor y azitromicina. MICs penicilina mostraron una amplia distribución, aumentando gradualmente desde 0,016 hasta 2,0 g / ml, y MICs cefaclor aumentaron desde 0,016 hasta 16,0 g / ml. Este patrón de distribución y son similares a los encontrados en nuestro estudio anterior (14), en el que se compararon los resultados bacteriológicos obtenidos con cefaclor a los conseguidos con cefuroxima axetilo. La distribución bimodal de los PRM azitromicina para las cepas para las que los PRM son bajos o de cepas con resistencia a los macrólidos de alto nivel es de acuerdo con lo presentado anteriormente en la literatura (1). La respuesta bacteriológico en los pacientes con OMA neumocócica en este estudio refleja claramente las distribuciones de CMI de los dos cefaclor y azitromicina: las tasas de persistencia bacteriológicos en día 4 o 5 fueron 13 y 53 para los pacientes cefaclor tratados infectados con cepas para las que MIC cefaclor eran 0,5 y 0,5 g / ml, respectivamente, y para 0 y 100 para los pacientes tratados con azitromicina infectados con cepas para las que MICs fueron 0,06 y 32,0 g / ml, respectivamente. Los resultados del brazo de cefaclor del estudio son similares a los encontrados en nuestro estudio previo en el que se comparó a cefaclor cefuroxima axetilo (14) y nos permiten utilizar los resultados para cefaclor para comparar los resultados de los dos estudios. Las conclusiones relativas a las OMA neumocócicas son importantes en vista de la creciente resistencia a los antibióticos entre los aislamientos de S. pneumoniae. En primer lugar, sobre la base de las concentraciones alcanzables en el suero y las concentraciones de líquido en el oído medio y la CIM de estos agentes para S. pneumoniae. el tratamiento con fármacos tales como cefaclor, cefixima, ceftibuteno y se prevé que resultar en una falla bacteriológica en pacientes infectados con neumococos la penicilina no susceptibles. Por lo tanto, la alta tasa de fracaso bacteriológico de cefaclor en nuestros dos estudios recientes con neumococos la penicilina no susceptibles sugiere que en las zonas con una alta prevalencia de neumococos la penicilina no susceptibles, cefaclor (y posiblemente también la cefixima y el ceftibuteno) puede no ser útil para el tratamiento de OMA. En segundo lugar, la tasa de reciente aumento de la resistencia de los neumococos a los macrólidos (que también incluye resistencia a las azalidas) (1. 4. 17. 29. 31), junto con nuestro fracaso en la erradicación neumococos resistentes a la azitromicina desde el oído medio fluido sugiere que en las regiones con una alta prevalencia de neumococos resistentes a los macrólidos, medicamentos pertenecientes a esta clase no debe también ser utilizado como tratamiento empírico para la OMA.